Proaktivni genetički testovi analiziraju najznačajnije genske mutacije koje su povezane s povećanim rizikom od razvoja nasljednih oblika zloćudnih bolesti niza organa.

Temeljni cilj implementacije personalizirane medicine u kliničkoj praksi je razumjeti molekularnu osnovu bolesti i sukladno tome razvijati najbolji mogući terapeutski postupak. S ciljem ranog otkrivanja pojedinih patogenih mutacija, a kako bi se mogao prevenirati nastanak bolesti kreirani su tzv. proaktivni testovi. Proaktivni genetski testovi koji se odnedavna koriste u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina su pokazali da 16.1% zdravih osoba u populaciji ima određeni genetski rizik za nastanak bolesti, no posebno značajno je to što među njima 7.2% osoba posjeduju klinički relevantne varijante gena koje su povezane s nastankom kardiovaskularnih ili malignih oboljenja. Drugim riječima, genetski predisponirane osobe imaju veliku šansu da tijekom svog životnog vijeka razviju poremećaj u kojem nasljeđe igra presudnu ulogu, a jedini način za to utvrditi je uz pomoć genetičkog testiranja.

Analiza gena odgovornih za nastanak kardiovaskularne bolesti

Tijekom analize 77 gena povezanih s kardiovaskularnim bolestima, u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, analizira se genetski materijal pacijenta na nasljednu sklonost obolijevanja od kardiomiopatija, posebice hipertrofijske kardiomiopatije te niza aritmija ali i drugih stanja poput plućne arterijske hipertenzije, obiteljske hiperkolesterolemije, aortopatije, itd. Rezultati ovih testova mogu signifikantno doprinijeti prevenciji nastanka navedenih bolesti ali i npr. u rizičnim skupinama i iznenadnu srčanu smrt. Naime, neke bolesti poput iznenadnog zatajenja srca iznimno teško je predvidjeti, jer u 50% slučajeva te osobe nikada ranije nisu imali simptome koji bi nagovijestili takav dramatičan ishod. American Heart Association ističe da svake godine 350 000 amerikanca doživi srčani zastoj kojeg će preživjeti svega 1%.  Zbog toga American Heart Association, American College of Cardiology and Heart Rhythm Society u svojim novim smjernicama ističu važnost i vrijednost genetičkog testiranja u određenim rizičnim skupinama. Ovi testovi imaju i golem značaj u kliničkoj dijagnostici jer vrlo često standardni kardiološki pregledi mogu predvidjeti ono što molekularnoj medicini uglavnom ne promiče.

Analiza gena povezanih s nastankom karcinoma

Zloćudne bolesti postaju glavni javnozdravstveni problem jer danas je rak drugi najvažniji uzrok smrti, odmah iza bolesti srca i krvnih žila. Oštećenje DNA molekula ključan je čimbenik u u nastanku karcinoma. Naime kad se mutacija (oštećenje DNA) dogodi u području tzv. onkogena ili tumor-supresorskih gena, stanica se maligno transformira što rezultira nastankom i rastom karcinoma. Posebno je problematično postojanje mutacije unutar tzv. gena koji popravljaju DNA jer je u tom slučaju i zadnja linije obrane za razvoj karcinoma probijena. Na kraju, akumulacija niza oštećenja stanica, prvenstveno vezanih za ciljane gene poput onkogena i tumor-supresorskih gena (odgovorni za regulaciju staničnog ciklusa, programirane stanične smrti i stabilnosti genoma), dovodi do nastajanja zloćudne stanice. 

Na molekularnoj razini postoji konstantan proces popravljanja oštećenih molekula DNA i zapravo o tom mehanizmu ovisi koliko je stanica sposobna sačuvati svoje funkcije. Koristeći sličan koncept (CRISPR-Cas9), danas smo u mogućnosti specifične sekvence oštećenih gena zamijeniti i oštećenom genu ponovno vratiti punu funkciju. Inače o koliko značajnom i kompleksnom procesu se radi najbolje svjedoči podatak da svaka naša stanica dnevno „doživi“ 105 (10 000) spontanih ili induciranih oštećenja na razini DNA i pravo je čudo zapravo s kolikom efikasnošću različiti stanični mehanizmi popravljaju takva oštećenja ne dozvoljavajući recimo, učestaliji nastanak karcinoma. S druge strane u slučaju ako određene mutacije zahvate gene koji proizvode proteine odgovorne za popravljanje DNA ili neke druge gene koji direktno utječu na gubitak funkcije staničnog ciklusa proces nastanka karcinoma je nezaustavljiv. Samo je pitanje u kojoj fazi će biti otkriven. 

Iz svega navedenog je jasno da svaka nova dijagnostička metoda koja doprinosi ranom otkrivanju promjena koje će dovesti do maligne bolesti je iznimna važna, a među njima je sigurno ključno i nezaobilazno genetičko testiranje, posebice u predisponiranih osoba. Zbog toga se navedena testiranja  preporučuju posebno osobama u čijim obiteljima postoje oboljeli od zloćudnih ili kardiovaskularnih bolesti, osobama koje pripadaju populacijama u kojima postoji signifikantna učestalost patogenih mutacija ili koje imaju simptome koji sugeriraju na postojanje jedne od bolesti za koje postoji povezanost s patološkim mutacijama koje se analiziraju ovim genetičkim testom. Uz sve, navedeni proaktivni testovi su posebno osmišljeni su kako bi zdravim odraslim osobama pomogli u razumijevanju utjecaja gena na njihovo zdravlje. S druge strane gotovo je nemoguće danas uspješno liječiti rak bez korištenja koncepta personalizirane medicine, prvenstveno zbog toga što se farmakogenetskim analizama može utvrditi učinkovitost lijeka za svaku pojedinačno oboljelu osobu.

Proaktivni genetetički test kojeg koristimo u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, posebno je dizajniran kako bi se tijekom jednog testiranja istodobno analiziro 61 gen, povezanih s nastankom najčešćih karcinoma uključujući melanom, sarkom, rak želuca, prostate, dojke, jajnika, kolona, rektuma, mozga, gušterače, endokrinog sustava,  itd.

Primjer analize gena povezanih s nastankom karcinoma dojke i jajnika

Sustav koji se koristi u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina uz gene BRCA1 i BRCA2 istodobno analizira i 12 drugih ključnih gena povezanih s nastankom karcinoma dojke uključujući: ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53 te se time značajno povećava mogućnost otkrivanja rizika za nastanak karcinoma dojke u odnosu kad se analiziraju isključivo BRZA1 i BRCA 2 geni.

Klinički značaj BRCA1 i BRCA2 patogenih varijanti

Rak dojke najčešća je lokacija raka u žena. Svaki mjesec 250 žena u Hrvatskoj oboli od raka dojke, a 90 ih umre. Nasljedni karcinom dojke i ovarija uzrokovan patogenim varijantama gena BRCA1 i BRCA2 najčešći je oblik nasljednog karcinoma oba organa. Prevalencija (učestalost) u općoj populaciji se procjenjuje na 1: 400 no može značajno varirati, ovisno o etničkoj podlozi. BRCA 1 (engl. Breast cancer susceptibility gene 1) i BRCA 2 (engl. Breast cancer susceptibility gene 2) geni imaju svoj izražaj  u dojci ali i u drugim tkivima. Njihova je uloga ključna kako u popravljanju oštećene DNA tako i u uništavanju stanica u kojima DNA ne može biti popravljena. Stoga mutacije unutar BRCA1 i BRCA 2 gena dovode do akumulacije oštećene DNA što u konačnici može voditi u razvoj karcinoma.

Klinički značaj BRCA1 i BRCA2 patogenih varijanti još je uvijek predmet rasprave, budući da neke osobe s patogenom varijantom mogu doživjeti duboku starost, a da ne razviju rak dojke ili jajnika, a oni koji razviju rak uz postojanje identične patogene varijante mogu imati različito vrijeme pojave simptoma bolesti, pojavu različitih tumora i različito tešku kliničku sliku. Kod obitelji kod kojih veći broj članova obitelji manifestira bolest u ranoj dobi rizik može biti i do 80%. S druge strane, u obiteljima s manjim brojem zahvaćenih članova i u sporadičnih bolesnika rizik se kreće 40-60%. Patogene varijante u genima BRCA1 i BRCA2 nasljeđuju se autosomno dominantno i velika većina oboljelih naslijedila ih je od roditelja. Zbog nepotpune penetrantnosti i varijabilne ekspresije, različitog životnog vijeka, te smanjenja a priori rizika zbog profilaktičkih kirurških zahvata, rak nije prisutan ili dijagnosticiran kod svih roditelja oboljelih osoba. Kao što je uvodno rečeno, potrebno je iz opće populacije izdvojiti rizične skupine kod kojih je indicirano napraviti analizu.

Kad je otkrivena patogena varijanta koja se nasljeđuje u obitelji mogu se testirati rizični članovi obitelji te identificirati sve osobe koje trebaju pojačan nadzor i ranu intervenciju u slučaju pojave karcinoma.  Naravno, moguća je i prenatalna dijagnoza ukoliko je poznata patogena varijanta koja se prenosi u obitelji, no takvi zahtjevi su izuzetno rijetki. Kako postoji izražena varijabilnost ekspresije unutar iste obitelji, nije moguće predvidjeti kliničko očitovanje u slučaju da plod nosi patogenu varijantu.

Uz sve navedeno, kod nositelja patogene varijante u genu BRCA2 preporuča se klinički pregled kože i očiju jednom godišnje. U visoko rizičnim obiteljima može se donijeti odluka o prevenciji pojave očitovanja tumora tako da se napravi profilaktična mastektomija i/ili ooforektomija i kemoprofilaksa tamoksifenom. Ipak je važno naglasiti da niti jedina od zasad raspoloživih tehnika ne može jamčiti identifikaciju svih patogenih alelnih varijanti gena BRCA1 ili BRCA2. Naravno uz njih, konstantno se otkrivanju i druge  varijante nepoznatog kliničkog značenja.

Test se posebno preporučuje zdravim osobama u čijim obiteljima postoje oboljeli od kardiovaskularnih i zloćudnih bolesti. Test će vam pružiti dragocjene informacije koje su nužne za najbolji dijagnostički i terapeutski pristup.

Naruči se